In un articolo apparso su JAMA Network Open nel novembre scorso un folto gruppo di biostatistici di istituzioni europee e nordamericane (1) hanno pubblicato un lavoro in cui sono descrittigli studi clinici disponibili sugli esiti del trattamento al momento dell’approvazione da parte della FDA di tutti i nuovi farmaci antitumorali approvati per la prima volta tra il 2000 e il 2016. Il beneficio mediano in termini di sopravvivenza assoluta è stato di 2,40 mesi (IQR, 1,25-3,89 mesi).
Di seguito alcuni stralci dell’articolo, consultabile integralmente online https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772736 tradotti da Karin Artro, studentessa 3Bt Liceo scientifico Ribezzo, Francavilla Fontana (Br).
“Le prove degli studi clinici utilizzate per supportare l’approvazione dei farmaci sono in genere le uniche informazioni sui benefici e sui rischi che i pazienti ei medici possono utilizzare per il processo decisionale quando diventano disponibili nuove terapie contro il cancro. Varie valutazioni hanno sollevato preoccupazione per l’incertezza che circonda questi dati, e un’indagine sistematica delle informazioni disponibili sui risultati del trattamento per i farmaci antitumorali approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense è giustificata.
IMPORTANZADescrivere i dati degli studi clinici disponibili sugli esiti del trattamento al momento dell’approvazione da parte della FDA di tutti i nuovi farmaci antitumorali approvati per la prima volta tra il 2000 e il 2016. Questo studio comparativo sull’efficacia ha analizzato studi clinici randomizzati e a braccio singolo di nuovi farmaci approvati per la prima volta per il trattamento di qualsiasi tipo di cancro. I pacchetti di approvazione sono stati ottenuti da drug @ FDA, un database pubblicamente disponibile contenente informazioni su farmaci e prodotti biologici approvati per uso umano negli Stati Uniti. I dati da gennaio 2000 a dicembre 2016 sono stati inclusi in questo studio.
PRINCIPALI RISULTATI E MISURE Sono state descritte le caratteristiche normative e degli studi clinici. Per gli studi clinici randomizzati, sono stati calcolati i risultati del trattamento di sintesi per la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e la risposta del tumore in tutte le terapie e sono stati stimati gli aumenti della sopravvivenza assoluta mediana. I tipi di tumore e le caratteristiche regolatorie sono stati valutati separatamente. RISULTATI Tra il 2000 e il 2016,92 nuovi farmaci antitumorali sono stati approvati dalla FDA per 100 indicazioni sulla base dei dati di 127 studi clinici. I 127 studi clinici includevano una mediana di 191 partecipanti (range interquartile [IQR], 106-448 partecipanti).
Complessivamente, 65 studi clinici (51,2%) sono stati randomizzati e 95 studi clinici (74,8%) erano sperimentazioni cliniche in aperto. Su 100 indicazioni, 44 sono state sottoposte ad approvazione accelerata, 42 indicazioni erano per tumori ematologici e 58 indicazioni per tumori solidi. I nuovi farmaci avevano un rapporto di rischio medio di 0,77 (95% CI, 0,73-0,81; I2 = 46%) per la sopravvivenza globale e 0,52 (95% CI, 0,47-0,57; I2 = 88%) per la sopravvivenza libera da progressione. La risposta mediana del tumore, espressa come rischio relativo, è stata 2,37 (IC 95%, 2,00-2,80; I2 = 91%). Il beneficio mediano in termini di sopravvivenza assoluta è stato di 2,40 mesi (IQR, 1,25-3,89 mesi).
CONCLUSIONI E RILEVANZA In questo studio, i dati disponibili al momento dell’approvazione del farmaco da parte della FDA hanno indicato che nuove terapie antitumorali erano associate a risposte tumorali sostanziali ma con un prolungamento della sopravvivenza globale mediana di soli 2,40 mesi. I dati sull’approvazione di 17 anni di studi clinici hanno suggerito che i pazienti e i medici in genere avevano informazioni limitate disponibili sui benefici di nuovi trattamenti contro il cancro all’immissione del farmaco sul mercato.
INTRODUZIONE La ricerca sul cancro è caratterizzata dall’urgenza percepita di sviluppare nuovi farmaci che possano migliorare la sopravvivenza dei pazienti e la qualità della vita. Prima che i pazienti abbiano accesso a nuove terapie, le prove disponibili sui benefici e sui rischi derivanti dagli studi clinici vengono valutate da istituzioni autorevoli, come la Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Sono stati istituiti diversi programmi di regolamentazione per accelerare lo sviluppo e l’approvazione di farmaci per condizioni gravi, come il cancro.
Questi programmi possono consentire ai pazienti di avere un accesso più rapido a farmaci benefici; tuttavia, vi è preoccupazione che questi programmi possano aumentare l’incertezza nel processo decisionale clinico, poiché le approvazioni basate su queste normative spesso si basano su prove di studi sempre più piccoli, risultati surrogati e studi che hanno maggiori probabilità di essere distorti a causa della mancanza di randomizzazione e controlli adeguati.
Precedenti analisi hanno descritto le prove utilizzate per supportare l’approvazione della FDA delle terapie antitumorali per periodi precedenti al 2013, con un focus su alcuni tipi di cancro o sull’uso di determinati end-point negli studi clinici volti all’approvazione dei farmaci. L’obiettivo del nostro studio era quello di indagare sistematicamente i dati disponibili sugli esiti del trattamento per tutti i farmaci antitumorali approvati dalla FDA per la prima volta tra il 2000 e il 2016. Abbiamo descritto le caratteristiche normative e di supporto agli studi clinici e calcolato i risultati del trattamento di sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e risposta del tumore.
DISCUSSIONE In 17 anni, 92 nuove terapie per vari tipi di cancro sono state approvate dalla FDA sulla base di 127 studi clinici che hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Il tipico farmaco antitumorale è stato approvato sulla base di 1 studio clinico. Gli studi clinici erano per lo più non in cieco; quasi la metà di questi erano studi clinici a braccio singolo e il 51,2% includeva meno di 200 partecipanti. Gli studi hanno trovato tipicamente esiti favorevoli del trattamento per la PFS; tuttavia, per l’OS, gli intervalli di confidenza (CI) erano spesso compatibili con esiti sfavorevoli a livello di CI del 95%. Questi dati disponibili con l’approvazione della FDA indicano che i nuovi trattamenti farmacologici sono spesso associati a benefici sostanziali per la risposta del tumore, con HR favorevoli per PFS e OS; tuttavia, i trattamenti prolungano l’OS mediana dei pazienti di soli 2,40 mesi o 73 giorni. Di tutti i 31 farmaci approvati tra il 2000 e il 2016 con informazioni sul miglioramento della OS mediana, 19 farmaci (61,3%) hanno avuto un miglioramento stimato della OS inferiore a 3 mesi e 30 farmaci (96,8%) hanno avuto un miglioramento OS inferiore a 6 mesi.
I farmaci approvati come trattamento per i tumori ematologici avevano lo status di farmaco orfano, hanno subito l’approvazione accelerata o entrambi. Le prove a sostegno della loro approvazione sono state tipicamente ottenute da un numero relativamente piccolo di pazienti che erano prevalentemente arruolati in studi clinici a braccio singolo e di fase 2.
Al contrario, farmaci per tumori solidi, farmaci senza indicazioni orfane e farmaci senza percorsi di approvazione accelerati sono entrati nel mercato con prove ottenute più frequentemente da RCT e campioni di pazienti più grandi. I risultati relativi del trattamento erano migliori per i risultati surrogati (PFS e risposta del tumore) che per l’OS.
C’era un’eterogeneità statistica da moderata ad alta tra le dimensioni degli effetti del trattamento, ma la gamma complessiva delle dimensioni degli effetti era simile tra i vari sottogruppi. L’unico farmaco che ha indicato aumenti della sopravvivenza assoluta di oltre 6 mesi è stato olaratumab. In questo caso, lo studio clinico ha riportato un miglioramento della sopravvivenza di quasi 1 anno, mentre la PFS è stata prolungata di soli 2,5 mesi. In particolare, uno studio clinico di conferma non ha dimostrato il beneficio dell’OS e olaratumab è stato successivamente ritirato dal mercato. Questo esempio evidenzia l’importanza di attente considerazioni sui problemi di surrogati e l’incertezza emergente che può verificarsi quando i farmaci vengono approvati nonostante le prove limitate. Per 2 farmaci (ixazomib e ruxolitinib) per i quali l’evidenza dell’approvazione era compatibile con esiti sfavorevoli per PFS e OS, i risultati aggiornati con periodi di follow-up più lunghi che sono stati pubblicati dopo l’approvazione del trattamento hanno rivelato un beneficio per PFS e OS; tuttavia, tali risultati aggiornati non hanno indicato benefici simili per gli altri farmaci (nivolumab e fulvestrant) valutati, uno dei quali è stato testato in 2 studi clinici che sono stati considerati fondamentali.
I nostri risultati sono nel complesso coerenti con altre valutazioni dei dati di approvazione dei farmaci negli Stati Uniti e in Europa. In un’analisi di 71 approvazioni concesse dalla FDA per le indicazioni di tumori solidi tra il 2002 e il 2014, Fojo et al hanno riscontrato un beneficio di sopravvivenza mediano di 2,1 mesi per OS e 2,5 mesi per PFS. Salas-Vega et al. hanno analizzato tutte le 62 indicazioni di farmaci antitumorali approvate dalla FDA e dall’Agenzia europea per i medicinali tra il 2003 e il 2013 per nuove entità molecolari e hanno stimato un aumento medio dell’OS di 3,43 mesi complessivi e 2,61 mesi in tutte le indicazioni di cancro ematologico. Davis et al hanno riportato un aumento mediano dell’OS di 2,7 mesi (range, 1,0-5,8 mesi) su 48 farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia europea per i medicinali tra il 2009 e il 2013. Altri ricercatori hanno riferito che studi successivi eseguiti dopo la licenza spesso non documentano i benefici in termini di sopravvivenza. Ad esempio, uno studio di Gyawali et al 2 ha indicato che, dopo l’approvazione, sono stati riscontrati benefici per l’OS solo per 15 dei 93 farmaci antitumorali approvati tramite il percorso di approvazione accelerato della FDA. I nostri risultati sono coerenti con i risultati di questi studi; anche se si riscontrasse un beneficio in termini di sopravvivenza per tutti i farmaci, l’aumento assoluto del tempo di sopravvivenza sarebbe tipicamente piccolo nonostante il sostanziale miglioramento di RR, OR e HR. “
Ladanie A. Clinical Trial Evidence Supporting US Food and Drug Administration Approval of Novel Cancer Therapies Between 2000 and 2016 JAMA Network Open 2020;3(11):e2024406. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.24406
25 gennaio 2021
