La giornalista d’inchiesta australiana Maryanna De Masi ha pubblicato, il 29 giugno scorso, sul British Medical Journal nella sezione Investigation il risultato di un suo lavoro di indagine sulla (in)dipendenza della agenzie regolatorie del farmaco di Australia, Canada, Europa, Giappone, Regno Unito e Stati Uniti. Lo studio è stato commissionato dallo stesso giornale medico e sottoposto ad una normale revisione tra pari. Il testo integrale con tabella e bibliografia è consultabile al seguente indirizzo https://www.bmj.com/content/377/bmj.o1538 e ha per titolo From FDA to MHRA: are drug regulators for hire? che il nostro qui sopra traduce meno tecnicamente, ma il succo è lo stesso.
Il tema dell’indipendenza di chi decide sulla utilità di un farmaco, cioè della sua sottomissione all’esclusivo interesse del cittadino che ne farà uso, non è nuovo ed è tracimato in tutta la sua incertezza nella saggistica con il fondamentale Farma&Co, Industria farmaceutica: storie straordinarie di ordinaria corruzione (2005), di Marcia Angell, già caporedattrice del New England Journal of Medicine nonché soprattutto docente di Medicina ad Harvard come pure La Storia segreta della guerra al cancro (2008) di Devra Devis, epidemiologa e tossicologa USA. Ma anche nel cinema 150 milligrammi. (“La fille de Brest”) (2007) Regia di Emmanuelle Bercot. Con Sidse Babett Knudsen nei panni della vera protagonista della vicenda, Irène Frachon, ricercatrice all’Università di Brest, che mosse guerra alla potente casa farmaceutica Servier per difendere i pazienti da un farmaco-killer. Una molecola contro l’obesità, il benfluorex (commercializzato in Francia col nome Mediator), all’origine di gravi patologie cardiache, dall’alterazione delle valvole all’ipertensione arteriosa polmonare. Furono 500 i morti attribuiti al farmaco e la battaglia si concluse con il suo ritiro dal commercio. Oppure Il venditore di medicine (2013) regia di Antonio Morabito, con Isabella Ferrari e Claudio Santamaria che racconta cosa si inventa un informatore scientifico la cui azienda in crisi per salvare il suo posto e l’azienda. Ovviamente non da solo.
Un tema vecchio sul quale si fanno piccoli passi avanti per i cittadini indifesi. A fine maggio il parlamento italiano ha approvata la prima legge sulla trasparenza dei rapporti tra imprese produttrici, operatori sanitari e organizzazioni sanitarie (legge 62 del 31.5.2022 pubblicata sulla GU 135 del 11.6.2022) che prevede la pubblicazione da parte delle imprese dei nominativi dei medici che ricevano regali superiori a 100€ per ciascuno o più di 1000€ in un anno. Non è il massimo visto che in Francia si è dimostato un cambiamento del comportamento prescittivo a favore dei farmaci non generici per somme d 10 a 69€. Ma si tratta comunque di un primo segnale di cambiamento.
Negli ultimi decenni, le agenzie di regolamentazione hanno visto gran parte dei loro budget finanziati dal settore che hanno giurato di regolamentare.
Nel 1992, il Congresso degli Stati Uniti ha approvato il Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), che consente all’industria di finanziare la Food and Drug Administration (FDA) statunitense direttamente attraverso “tariffe d’uso” destinate a sostenere il costo di una rapida revisione delle domande di farmaci. Con l’atto, la FDA è passata da un’entità finanziata interamente dai contribuenti a una integrata dai soldi dell’industria. Le commissioni nette PDUFA raccolte sono aumentate di 30 volte, da circa $ 29 milioni nel 1993 a $ 884 milioni nel 2016.1
In Europa, le commissioni del settore hanno finanziato il 20% del nuovo regolatore a livello dell’UE, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA), nel 1995. Nel 2010 era salito al 75%; oggi è dell’89%.2
Nel 2005 nel Regno Unito, il comitato sanitario della Camera dei Comuni ha valutato l’influenza dell’industria farmaceutica sulla politica sanitaria, inclusa l’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA).3 Il comitato era preoccupato che i finanziamenti del settore potessero portare l’agenzia a ” perdere di vista la necessità di proteggere e promuovere soprattutto la salute pubblica in quanto intenta ad ottenere entrate da commissioni delle aziende”. Ma dopo quasi due decenni, poco è cambiato e il finanziamento dell’industria delle autorità di regolamentazione dei farmaci è diventato la norma internazionale.
Il BMJ ha posto a sei importanti autorità di regolamentazione, in Australia, Canada, Europa, Giappone, Regno Unito e Stati Uniti, una serie di domande sui loro finanziamenti, sulla trasparenza nel loro processo decisionale (e sui dati) e sulla velocità con cui vengono approvati i nuovi farmaci . Abbiamo scoperto che i soldi del settore permeano i principali regolatori del mondo, sollevando interrogativi sulla loro indipendenza, soprattutto sulla scia di una serie di scandali su droghe e dispositivi.
Tasse di settore
Il denaro del settore satura i principali regolatori del mondo. Il BMJ ha rilevato che la maggior parte del budget delle autorità di regolamentazione, in particolare la parte incentrata sui farmaci, deriva dalle tasse del settore (tabella 1).
(la tabella è visualizzabile qui nel corpo dell’articolo https://www.bmj.com/content/377/bmj.o1538)
Delle sei autorità di regolamentazione, l’Australia ha avuto la percentuale più alta di budget dalle tasse del settore (96%) e nel 2020-2021 ha approvato più di nove domande su 10 di aziende farmaceutiche. La Therapeutic Goods Administration (TGA) australiana nega fermamente che la sua dipendenza quasi esclusiva dai finanziamenti dell’industria farmaceutica sia un conflitto di interessi (COI). In risposta a una domanda, l’agenzia ha dichiarato: “Tutte le tariffe e gli oneri sono prescritti dalla nostra legislazione. Per garantire la trasparenza, le tariffe e gli oneri TGA sono pubblicati sul sito Web di TGA”.
Ma per decenni gli accademici hanno sollevato interrogativi sull’influenza che i finanziamenti hanno sulle decisioni normative, soprattutto sulla scia di una serie di scandali relativi a farmaci e dispositivi, inclusi oppioidi, farmaci per l’Alzheimer, antivirali contro l’influenza, rete pelvica, protesi articolari, protesi mammarie e contraccettive, stent e pacemaker.4,5,6,7 Un’analisi di tre decenni di PDUFA negli Stati Uniti ha mostrato come la dipendenza dalle tasse del settore stia contribuendo a un declino degli standard probatori, danneggiando infine i pazienti.8 In Australia, gli esperti hanno chiesto una revisione completa della struttura e la funzione di TGA, sostenendo che l’agenzia è diventata troppo vicina all’industria.
Il sociologo Donald Light della Rowan University nel New Jersey, negli Stati Uniti, che ha trascorso decenni a studiare la regolamentazione dei farmaci, afferma: “Come la FDA, il TGA è stato fondato per essere un istituto indipendente. Tuttavia, essere in gran parte finanziato dalle commissioni delle società i cui prodotti è incaricato di valutare è un conflitto di interessi fondamentale e un ottimo esempio di corruzione istituzionale”.
Light dice che il problema con le autorità di regolamentazione dei farmaci è diffuso. Anche l’FDA, l’autorità di regolamentazione più finanziata, riporta che il 65% dei suoi finanziamenti per la valutazione dei farmaci proviene dalle tasse di utenza del settore (tabella 1),9 e nel corso degli anni le tasse di utenza si sono estese a farmaci generici, biosimilari e dispositivi medici.
“È l’opposto di avere un’organizzazione affidabile che valuta i farmaci in modo indipendente e rigoroso. Non sono rigorosi, non sono indipendenti, sono selettivi e trattengono i dati. Medici e pazienti devono apprezzare quanto profondamente ed estensivamente non ci si possa fidare dei regolatori dei farmaci fintanto che vengono catturati dai finanziamenti del settore”.
Consulenti esterni
La preoccupazione per le COI non è diretta solo a coloro che lavorano per le autorità di regolamentazione, ma si estende ai comitati consultivi intesi a fornire alle autorità di regolamentazione una consulenza di esperti indipendenti.10,11 Un’indagine BMJ dell’anno scorso ha trovato diversi consulenti esperti per comitati consultivi sui vaccini covid-19 nel Regno Unito e Gli Stati Uniti avevano legami finanziari con i produttori di vaccini, legami che le autorità di regolamentazione ritenevano accettabili.11 Un ampio studio che ha indagato l’impatto dei COI tra i membri del comitato consultivo della FDA in 15 anni ha rilevato che coloro che avevano interessi finanziari esclusivamente nella società promotrice avevano maggiori probabilità di votare per favore del prodotto dello sponsor,12 e che le persone che prestavano servizio nei comitati consultivi esclusivamente per lo sponsor avevano significativamente più probabilità di votare a favore del prodotto dello sponsor. Tuttavia, mancano ricerche che esplorino la questione da una prospettiva comparativa transnazionale.
In Australia, i membri del Comitato consultivo sui vaccini del TGA sono pubblicati sul sito web dell’agenzia. I moduli per la registrazione degli interessi finanziari e non finanziari passati e attuali non sono, invece, resi pubblici. Una richiesta della legge sulla libertà di informazione (FOI) per le loro informazioni finanziarie nell’agosto 2020 ha cancellato i nomi e i dettagli delle divulgazioni.13 Dopo aver cercato ulteriori dettagli, il TGA ha indicato che si trattava di “informazioni personali” e quindi solitamente esenti ai sensi della legge FOI. Successivamente, i membri del panel sono stati contattati direttamente via e-mail e gli è stato chiesto se erano disposti a pubblicare le loro dichiarazioni, ma non c’è stata risposta. Invece, hanno rinviato l’indagine al TGA che era disposto a rivelare che 5 dei 10 membri del comitato hanno rivelato i COI, ma non hanno detto quali membri o fornito dettagli, aggiungendo che “questi interessi di solito non danno origine a un conflitto”. La politica dell’agenzia consente di escludere i membri da determinate riunioni a causa di un COI, ma i dettagli del COI e i motivi dell’esclusione non vengono pubblicati.
Joel Lexchin, ricercatore sulla politica in materia di droga presso la York University di Toronto, afferma: “Le persone dovrebbero essere a conoscenza di eventuali COI finanziari di cui dispongono coloro che danno consigli in modo da poter valutare se tali COI hanno influenzato i consigli che stanno ascoltando. Le persone devono potersi fidare di ciò che sentono dai funzionari della sanità pubblica e la mancanza di trasparenza erode la fiducia”.
Delle sei principali autorità di regolamentazione contattate da The BMJ, solo le autorità di regolamentazione dei farmaci canadesi non chiedevano regolarmente consiglio a un comitato indipendente e il suo team di valutazione era l’unico completamente privo di COI finanziari. Le autorità di regolamentazione europee, giapponesi e britanniche pubblicano un elenco dei membri con le loro dichiarazioni complete online per l’accesso pubblico, mentre la FDA giudica i COI riunione per riunione e può concedere deroghe consentendo la partecipazione dei membri (tabella 1).
Trasparenza, conflitti di interesse e dati
Negli ultimi dieci anni sono stati apportati miglioramenti alla trasparenza e all’accessibilità dei dati sperimentali. Oggi l’EMA e l’Health Canada (HC) pubblicano sul proprio sito Web quantità sostanziali di dati clinici ricevuti dallo sponsor del farmaco.14,15 Inoltre, l’Agenzia giapponese per i prodotti farmaceutici e i dispositivi medici (PMDA) pubblica riepiloghi di dati non clinici.16
La maggior parte delle agenzie di regolamentazione, tuttavia, non effettua la propria valutazione dei dati dei singoli pazienti, ma si basa piuttosto sui riepiloghi preparati dallo sponsor del farmaco. Il TGA, ad esempio, afferma di condurre le sue valutazioni del vaccino contro il covid-19 sulla base delle “informazioni fornite dallo sponsor del vaccino”. Secondo una richiesta della FOI dello scorso maggio, il TGA ha affermato di non aver visto i dati di origine degli studi sul vaccino covid-19. Piuttosto, l’agenzia ha valutato i “dati aggregati o raggruppati” del produttore. Il TGA non dispone dei set di dati a livello di singolo partecipante relativi alle sperimentazioni sui vaccini covid-19,17 che sono detenuti dal produttore del vaccino.18
“Il TGA non dovrebbe fare affidamento sull’analisi di quei dati prodotti dalle case farmaceutiche. Piuttosto, il TGA dovrebbe rianalizzare i dati di origine”, afferma Lexchin. “Inoltre, il TGA dovrebbe tenere audizioni pubbliche prima che vengano approvati nuovi farmaci in modo che possa ascoltare membri del pubblico e scienziati esterni”.
Il TGA non è certo solo. Tra le autorità di regolamentazione globali, solo due, FDA e PMDA, ottengono regolarmente set di dati a livello di paziente. E nessuno dei due pubblica in modo proattivo questi dati. Di recente, un gruppo di oltre 80 professori e ricercatori chiamato Public Health and Medical Professionals for Transparency ha citato in giudizio la FDA per l’accesso a tutti i dati che l’agenzia ha utilizzato per concedere la licenza per il vaccino covid-19 della Pfizer.19 La FDA ha sostenuto che l’onere sull’agenzia era troppo grande e ha chiesto che fosse consentito rilasciare documenti opportunamente redatti al ritmo di 500 pagine al mese, una velocità che avrebbe richiesto circa 75 anni per essere completata. In una vittoria per i sostenitori della trasparenza, questo è stato ribaltato da un giudice della Corte Federale degli Stati Uniti, stabilendo che la FDA avrebbe dovuto consegnare tutti i dati opportunamente redatti entro otto mesi. Pfizer ha cercato di intervenire per garantire che “le informazioni esenti da divulgazione ai sensi della legge FOI non siano divulgate in modo inappropriato”, ma la sua richiesta è stata respinta.
Approvazioni veloci
A seguito della crisi dell’AIDS degli anni ’80 e ’90, negli Stati Uniti sono state introdotte le “tariffe per gli utenti” PDUFA per finanziare personale aggiuntivo per accelerare l’approvazione di nuovi trattamenti. Da allora, c’è stata preoccupazione per il modo in cui ha modellato il processo di revisione normativa, ad esempio creando “date PDUFA”, scadenze per la revisione delle domande da parte della FDA e una serie di “percorsi accelerati” per accelerare l’immissione sul mercato dei farmaci. La pratica è ormai una norma globale.
Oggi, tutte le principali autorità di regolamentazione offrono percorsi accelerati che vengono utilizzati in una percentuale significativa delle approvazioni di nuovi farmaci. Nel 2020, il 68% delle approvazioni di farmaci negli Stati Uniti è avvenuto attraverso percorsi accelerati, il 50% in Europa e il 36% nel Regno Unito.
I processi di approvazione accelerati hanno portato alla creazione di nuovi farmaci che avevano maggiori probabilità di essere ritirati per motivi di sicurezza, di riportare un successivo avviso di scatola nera e di avere una o più forme di dosaggio volontariamente sospese dal produttore.20,21,22
“Uno dei motivi per cui i farmaci approvati dalla FDA così vicini alla scadenza potrebbero aver avuto più problemi di sicurezza è che i revisori della FDA avevano paura di andare oltre la scadenza per prendere una decisione e quindi mettere a repentaglio le entrate che la FDA ottiene dalle case farmaceutiche”, dice Lexchin.
Aaron Kesselheim, professore di medicina al Brigham and Women’s Hospital e alla Harvard Medical School, aggiunge che le approvazioni accelerate hanno generalmente un onere della prova inferiore per l’efficacia.
“Il percorso di approvazione accelerato cambia esplicitamente lo “standard” di efficacia sottostante in quanto consente l’approvazione sulla base di modifiche a una misura surrogata che non è ben convalidata ed è solo ragionevolmente probabile che preveda il beneficio clinico”, afferma Kesselheim che si è dimesso da un avviso della commissione FDA lo scorso anno per protestare contro l’approvazione da parte dell’agenzia di un controverso farmaco per l’Alzheimer. A seguito del voto contrario del comitato all’approvazione, la FDA ha spostato gli obiettivi, approvando aducanumab attraverso un’approvazione accelerata basata sulla misura surrogata contestata dei livelli di proteina β-amiloide visibile abbassati.23
Courtney Davis, sociologa medica e politica al Kings College di Londra, afferma che una tassazione generale o una tassa sulle compagnie farmaceutiche sarebbero opzioni migliori per finanziare le autorità di regolamentazione. “PDUFA è il peggior tipo di accordo poiché consente all’industria di modellare le politiche e le priorità della FDA in modo molto diretto. Ogni volta che PDUFA è stata riautorizzata, l’industria si è seduta al tavolo per rinegoziare i termini del suo finanziamento e determinare quali parametri di performance e obiettivi l’agenzia dovrebbe essere valutata. Da qui l’attenzione della FDA nel prendere decisioni di approvazione sempre più rapide, anche per i farmaci non giudicati terapeuticamente importanti per i pazienti”.
La porta girevole del settore regolatore
I critici sostengono che l’acquisizione normativa non è solo indotta dal modo in cui le agenzie sono finanziate, ma anche dal personale. Una “porta girevole” ha visto molti funzionari delle agenzie finire per lavorare o fare consulenza per le stesse società che hanno regolamentato.
Alla FDA, generalmente considerata la principale autorità di regolamentazione del mondo, nove dei suoi 10 ex commissari tra il 2006 e il 2019 hanno continuato a ricoprire ruoli legati alle aziende farmaceutiche,24 e il suo 11° e più recente, Stephen Hahn, sta lavorando per Flagship Pioneering , società che funge da incubatore per nuove aziende biofarmaceutiche.
A febbraio, il Senato degli Stati Uniti ha confermato per un soffio Robert Califf, un cardiologo, alla guida della FDA, una posizione che aveva precedentemente ricoperto sotto l’amministrazione Obama. La riassunzione di Califf ha portato alcuni senatori a sostenere che i suoi legami con l’industria farmaceutica lo rendevano inadatto al ruolo. I moduli di divulgazione finanziaria mostrano che Califf è stato pagato 2,7 milioni di dollari da Verily Life Sciences e nel 2021 ha ricoperto una posizione nei consigli di amministrazione di due società farmaceutiche, AmyriAD e Centessa Pharmaceuticals.
Dopo aver rassegnato le dimissioni da una posizione di rilievo nella divisione vaccini della FDA, Philip Krause si è assicurato un ruolo nel settore delle biotecnologie. Uno studio ha rilevato che più di un quarto dei dipendenti della FDA che hanno approvato farmaci contro il cancro e l’ematologia tra il 2001 e il 2010 hanno lasciato l’agenzia e ora lavorano o fanno consulenza per aziende farmaceutiche.25
Oltre alla FDA, Ian Hudson, amministratore delegato dell’MHRA del Regno Unito tra il 2013 e il 2019, ora fa parte del consiglio di amministrazione della società di biotecnologie Sensyne Health ed è consulente senior della Bill and Melinda Gates Foundation. Prima di entrare a far parte dell’MHRA, Hudson ha ricoperto vari ruoli senior presso il colosso farmaceutico SmithKline Beecham.
Riforma
I critici sostengono che sono necessari piccoli e grandi cambiamenti strutturali per aiutare a ripristinare la capacità delle autorità di regolamentazione di svolgere un processo decisionale indipendente, libero dall’influenza del settore.
Lexchin delinea diverse riforme per i comitati consultivi, tra cui la divulgazione di tutti i COI finanziari, incluso l’importo del pagamento in dollari, insieme a una spiegazione del motivo per cui queste persone non possono essere sostituite con qualcuno senza COI. I suggerimenti di Lexchin sono in linea con le raccomandazioni di lunga data dell’Istituto di Medicina degli Stati Uniti.26
Kesselheim afferma che un passo cruciale è che la FDA riesamini il suo approccio alle approvazioni accelerate. “Occorre maggiore chiarezza sugli endpoint e su quali siano le basi scientifiche per la scelta di un endpoint”. Kesselheim afferma che sono necessarie maggiori garanzie sul fatto che gli endpoint selezionati siano veramente “ragionevolmente probabili” per prevedere il beneficio clinico, come richiesto dallo standard di approvazione accelerata della FDA. Per i farmaci accelerati, “è inoltre necessario assicurarsi che sia in corso una sperimentazione di conferma al momento dell’approvazione, in modo che possa essere completata in modo tempestivo. E se non viene completato o la prova è negativa, allora devi pensare a come potresti ritirare il prodotto”, afferma.
Light afferma che non è più possibile per medici e pazienti ricevere valutazioni imparziali e rigorose da parte delle autorità di regolamentazione dei farmaci. Suggerisce di creare organizzazioni senza scopo di lucro come l’Istituto tedesco per la qualità e l’efficienza nell’assistenza sanitaria, che è stato istituito per effettuare valutazioni di farmaci approvati che siano indipendenti dall’industria, rigorosi, imparziali e trasparenti. “La domanda è perché le autorità di regolamentazione dei farmaci non stavano facendo questo lavoro affidabile, trasparente, rigoroso e imparziale in primo luogo?” dice Luce.
Mentre i disastri storici di farmaci come sulfanilamide e talidomide hanno innalzato la statura delle agenzie di regolamentazione, Light sostiene che le autorità di regolamentazione ora hanno bisogno del proprio cane da guardia e chiede un comitato per la sicurezza di farmaci e vaccini, indipendente dall’autorità di regolamentazione dei farmaci, con l’autorità, il personale e i fondi per indagare episodi di danno al paziente. “I paesi hanno pannelli di sicurezza indipendenti per le compagnie aeree e i loro passeggeri. Perché non anche per farmaci e pazienti?” dice Luce.
